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水產疫苗研發現況與未來發展

2017/06/13 臺灣

水產疫苗研發現況與未來發展
國立臺灣海洋大學水產養殖系
 周信佑  教授


前言
  早在西元前400年,古希臘學家修昔底德(Thucydides)就在《伯羅奔尼撒戰爭史》書中提到,罹患過鼠疫並復原的人會獲得保護力以防止再次罹病。這是人類最早關於”免疫力 (immunity)”的知識。200年前,英國醫師愛德華•金納博士開啟了現代免疫的歷史。18世紀以後,高傳染性的天花因牛痘疫苗的普遍化而受到控制,金納博士也因此被稱為 「免疫學之父」。而”vaccine”(疫苗) 這個專有名詞由金納博士首創,字首的”vacca”正是由拉丁文的「牛」字而來。1881年,法國微生物學家路易•巴斯德博士在一次演講中提出,“vaccination”應該作為預防接種的一般名詞讓社會大眾了解。現在,疫苗免疫已經被證實是安全、有效的疾病防治對策,而疫苗的出現更是現代醫學的重要里程碑。

水產疫苗研發現況
  相較於畜牧業,魚類養殖的生物生產方式發展較晚,因此直到1930s末,魚類免疫預防的研究才開始有進展。第一篇相關論文是Snieszko 等在1938年 針對產氣單胞菌 (Aeromonas punctate) 免疫鯉魚的報導,只是因為是以波蘭語撰寫較鮮為人知。隔年,Duff發表以鮭魚產氣單胞菌 (Aeromonas salmonicida) 經口免疫鱒魚,證實可以對抗癤瘡病 (Furunculosis)。雖然傳染病長期以來都是限制水產養殖產業永續的最大瓶頸,但在接下來的20〜30年間,因證實磺胺類藥物較經口投餵疫苗具有更佳對抗癤瘡病的效果,因此導致水產疫苗的研究停滯,二次大戰後的這段期間因而被稱為”化學療法世代”。直到1976年,美國核准了鮭魚腸紅嘴病 (Enteric redmouth disease, ERM或稱為Yersiniosis) 疫苗,這是第一種核准上市的商用魚類疫苗。之後水產疫苗研發開始快速發展。至2016年為止,全球針對27 種水產病原 (表一),核准超過100種的魚用疫苗許可證。以養殖鮭鱒科魚類為例,水產疾病的致病原中,細菌佔約54.9 %、病毒22.6 %、寄生蟲19.4 %,而真菌約3.1 %,所以目前的水產疫苗大多是針對細菌性疾病,其次為病毒疫苗,而2016年11月,智利核准了Elanco公司的海蝨口服疫苗Imvixa,這是目前唯一的魚類寄生蟲疫苗。主要市場對象仍是以鮭鱒科等冷水魚類為主,近年來逐漸擴大到鱸魚、鯛類、吳郭魚、鰈魚、比目魚、青甘鰺和鱈魚等。大多數的商品是不活化疫苗,隨著愈來愈多混合型的多價疫苗上市,顯見這將是未來商用水產疫苗研發的趨勢。

水產疫苗的未來發展
  有別於動物疫苗,除了一般理想疫苗的要求之外,水產疫苗還必須具備以下特性,(1) 能經濟化量產,(2) 由種苗早期即能誘發長期且持續性的保護效果,(3) 避免造成帶原後果,(4) 可以廣泛且有效對抗各種血清型的病毒株,(5) 能分化免疫魚隻和受感染的魚,進而幫助流行病學和疾病監測/控制,(6)方便施用。為了達成以上目標,疫苗的發展策略與施用方法是水產疫苗研發的重要方向。除了傳統的不活化疫苗、弱毒化疫苗,近年的研發策略包括,利用佐劑來提升疫苗效果、針對特定抗原開發次單位疫苗、重組疫苗、合成胜肽疫苗以及DNA疫苗等。2016年4月,歐盟藥物管理局(EMA) 之獸藥用藥委員會 (CVMP)首次核准魚用DNA疫苗,是Elanco公司針對鮭魚胰腺病 (salmon pancreas disease, SPD) 所開發的Clynav,顯示水產疫苗的新世代即將來臨。利用次世代定序技術,探討病原體泛基因組中具特定保護力的抗原基因與寄主間免疫反應關聯,或是透過反向疫苗學,配合佐劑和載體的應用,將可以開發更具保護力、更穩定的理想混合型水產疫苗。此外,以RNA為基礎 (RNA-Base) 開發疫苗的新技術在近年內竄起,如:RNAi (RNA interference),是利用人工合成特定序列的雙股RNA,針對病原進行選擇性的干擾現象,進而達到疾病防治效果。相關研究在甲殼類疾病防治中有了突破性的進展。可以確見的是,這些以生物技術為基礎所開發出之新型態水產疫苗將會更符合產業期望。

 另外攸關水產疫苗成效的關鍵是施用方式,注射免疫雖然效果最好,但是耗費人力且會造成緊迫,所以為了提升浸泡免疫 (immersion) 效果,小魚階段可以使用高濃度、少水量、短時間的浸漬免疫法 (immersion dip method)。經口免疫則是透過包埋處理,如:油乳化 (oil emulsified)、微脂粒 (Liposome) 或Antigen Protection Vehicle (APV),保護疫苗通過胃腸道而順利吸收。最近Intervet公司針對養殖吳郭魚的鏈球菌感染,發展兩階段免疫方式,首先以AQUAVAC™ GARVETIL™ 疫苗進行浸泡處理誘發免疫反應,之後的第二階段則使用AQUAVAC™ GARVETIL™ ORAL進行追加免疫延長保護時程。相較於僅有15% 相對活存率的浸泡處理組別,兩階段免疫組有50%的相對活存率,效果極為顯著。更重要的是,和疫苗成本相比,成功地提升養殖戶的獲利。

結論
  水產疫苗由1982年上市以來逐年成長,尤其近年的年成長率近20%,是全球動物醫療產業中極具潛力的一環。在兼顧食品安全與品質的要求下,利用疫苗免疫來預防水產動物疾病以減少藥物濫用已是未來趨勢。整合我國在水產生技疫苗的研發能量,並有效提升疫苗上市審核過程效率以加速商品化,台灣必能在全球溫水魚類的水產疫苗新藍海中佔有一席之地。

表一、初期和現今之市售商用水產疫苗

關鍵字: 水產疫苗